Муковисцидоз (МВ)
06.07.2011Капранов Н.И.
Пульмонология, 2006
Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногеннонаследуемых заболеваний с полиорганнной манифестацией. В нашей стране МВ является важной медико-социальной проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, а также с проблемой ранней диагностики.
В развитых странах в последние годы отмечается рост числа взрослых больных МВ. В настоящее время обсуждается вопрос о создании методик мониторирования процессов старения, обработки клинической, антропометрической, генетической и другой информации, позволяющих предотвращать и лечить болезни пожилого возраста, которые осложняют течение МВ.
Частота МВ колеблется среди представителей белой расы от 1 : 600 до 1 : 12 000 новорожденных (табл. 1).
Таблица 1. Частота встречаемости МВ в ряде стран*
|
Причиной МВ являются мутации гена, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTR — cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген CFTR контролирует секреторные процессы через механизмы, которые пока изучены недостаточно. Секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания (с поражением бронхолегочной системы, системы пищеварения, в первую очередь поджелудочной железы и печени, репродуктивной системы) и, в результате, к преждевременной гибели. Ген CFTR был идентифицирован в 1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования. Он расположен на длинном плече 7.й хромосомы, в области q31, имеет протяженность около 250 т. п. н. и включает в себя 27 экзонов. Ген МВ относится к суперсемье АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. Ген МВ также участвует в других процессах, таких как регуляция других ионных каналов и мембранный транспорт. Он состоит из 2 мембран-связанных доменов (MSD1 и MSD2), 2 нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного домена (R домен) с многочисленными сайтами фосфорилирования.
На сегодняшний день выявлены более 1 200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство являются редкими или даже уникальными [5, 6]. В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации: F508del (52 %), CFTRdele2,3(21kb) (6,3 %), N1303K (2,4 %), 2184insA (1,8 %). 2143delT (2,0 %), W1282X (2,7 %), G542X (1,9 %), 3849+10kbC-T (1,5 %), R334W (0,7 %), S1196X (0,5 %). Общая доля МВ-мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет около 75 % всех обследованных мутантных хромосом.
Влияние специфической CFTR-мутации на тяжесть заболевания зависит от типа мутации (миссенс-мутации, делеционный сдвиг рамки и т. д.), ее воздействия на структуру и функцию (класс мутации) (табл. 2) и положения внутри гена (локализация в функциональных или структурных регионах). Наличие других генетических отклонений внутри того же аллеля также может значительно влиять на фенотипическое проявление, как, например, в случае с мутацией R117H [6].
Таблица 2. Классы мутаций в гене CFTR
|
Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные последствия (по Kerem and Kerem, Tsui, 1992; Welsh and Smith, 1993, 1996; Witt, 2003) [4, 6–8].
МВ считают типичным моногенным заболеванием с аутосомно.рецессивным типом передачи. Однако отсутствие прямой взаимосвязи между мутациями в гене CFTR и клиническими проявлениями заболевания предполагает, что другие факторы могут влиять на клиническую картину заболевания и степень нарушения функции желудочно.кишечного тракта, дыхательной системы и печени.
Прослеживается определенная связь между легочными осложнениями и CFTR-генотипом. Наши клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что легочные изменения зависят от генотипа: 1) при миссенс-мутациях (R117H и A455E) развивается более легкое поражение легких; 2) больные МВ, гомозиготные по мутации F508del, и гетерозиготные компаунды по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид-связыващие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps. aeruginosa; 3) все больные МВ, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких [2, 9]. Кроме того, обнаружено, что у больных МВ, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, наблюдается менее тяжелое поражение легких, и риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже, что предполагает взаимосвязь между проявлением нарушений функции поджелудочной железы и функцией легких. Однако, по данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа [10].
В последние годы ведутся поиски генов-кандидатов, модулирующих степень поражения легких. Для этого были исследованы полиморфные аллели различных генов, прежде всего контролирующих процессы локальной и адаптивной иммунологической защиты и воспаления.
Гены главного комплекса гистосовместимости (MHC) 2-го класса расцениваются как возможные модификаторы легочного фенотипа посредством воздействия на уровни специфичных IgE и степени чувствительности к хронической колонизации Ps. aeruginosa.
Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) — потенциальный иммуномодулятор и провоспалительный цитокин. Полиморфизмы в гене TNF-α участвуют в патогенезе различных аутоиммунных и инфекционных болезней. Двухаллельный полиморфизм (–308G>A) влияет на уровень транскрипции TNF-α. Более тяжелое поражение легких описано у больных МВ, имеющих аллель (–308A), ассоциированный с высокой экспрессией TNF-α [11].
Оксид азота (NO) — важный фактор в клеточной сигнализации, уничтожении патогенов и релаксации гладкой мускулатуры. NO синтезируется группой энзимов, называемых "синтазами оксида азота II" (NOS). Поскольку NO играет важную роль в бактериальной активности, снижение уровня NO может привести к повышению риска инфекции. Уровень выделяемого NO при МВ понижен. При анализе размера тринуклеотидного ААТ повтора в интроне 20-го гена NOS1 у больных МВ было показано, что снижение образования NO, обусловленное аллелями с большим числом повторов в гене NOS1, делает больных МВ более чувствительными к колонизации дыхательных путей Ps. aeruginosa и Aspergillus fumigatus [6].
Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозо-связывающего лектина-2 (MBL.2), протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов [9, 6]. Было показано, что аллели MBL, обусловливающие низкую сывороточную концентрацию MBL, ассоциируют с повышенным риском инфекции различного типа. 3 миссенс-мутации в экзоне 1-го гена MBL независимо вызывают низкую концентрацию MBL в сыворотке: Gly54Asp (G54D), Gly57Glu (G57E) и Arg52Cys (R52C). Несколько нуклеотидных замен в промоторном регионе также могут влиять на уровень сывороточного MBL. Смертность и необходимость в трансплантации легких были выше у больных с вариантными аллелями MBL.
При анализе полиморфизмов в гене трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) у больных МВ, имеющих одинаковый генотип, обнаружили, что мутация в 10-м кодоне этого гена является фактором риска развития более тяжелого поражения у больных МВ [9, 6].
Ряд исследований касались генов, кодирующих белки сурфактантного слоя дыхательных путей. Высокий риск бактериальной колонизации был описан у больных МВ с мутациями в 1.м и 2.м генах сурфактантных белков. Smith et al. [12] обнаружили солечувствительную антибактериальную активность в эпителиальном слое дыхательных путей, обусловленную несколькими антимикробными протеинами, такими как β-дефензины человека-1 и 2 (hBD-1 и hBD-2), лактоферрин, лизоцим, гистамин и кателицидин.
Антимикробные протеины hBD-1 и hBD-2 рассматриваются как модуляторы течения бронхолегочной инфекции. Предполагают, что экспрессия hBD-2 может быть индуцирована воспалением, тогда как hBD-1, по-видимому, включается во внутренний защитный ответ и экспрессируется независимо от воспаления.
Изучение иммунного статуса при МВ показало, что гуморальное звено иммунитета у этих больных не страдает, и, как правило, дает гипериммунный ответ. Однако у них наблюдается снижение сектеторного компонента sIGA, противовирусного иммунитета, интерферонообразования, количества макрофагов и их функции ("спящие макрофаги"), фагоцитарной функции лейкоцитов [2]. Эти изменения в иммунном статусе больных МВ диктуют необходимость максимального приближения лечебных и реалибитационных мероприятий к домашним и / или амбулаторным условиям, о чем будет сказано ниже.
Изменения со стороны бронхолегочной системы обычно появляются в первые недели или месяцы жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует развитию инфекции и воспаления.
Хроническая респираторная инфекция обычно развивается очень рано и играет определяющую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летального исхода у более 90 % больных [2, 3, 13, 14].
Наиболее частыми микробными агентами у больных МВ являются Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae и Ps. aeruginosa (мукоидной и немукоидной форм). В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, характеризующаяся полирезистентностью к антибиотикам, E. coli, Klebsiella pneumonia, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter anitratus, Enterobacter spp., Alcaligenes spp. и ряда других [2, 3, 13, 15].
Патогенез хронической Ps. aeruginosa легочной инфекции при МВ классифицируется как 3-й тип реакции гиперчувствительности, характеризующийся продукцией антител против большого числа бактериальных антигенов, иммунных комплексов и большого числа нейтрофилов [16, 17]. Изначально немукоидные штаммы вскоре трансформируются в мукоидные с формированием биофильма вокруг микроколоний, что делает их резистентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию антибиотиков [17].
Хронической инфекции Ps. aeruginosa предшествуют месяцы и даже годы интермитирующей или низкой степени колонизации, когда либо отсутствует, либо слабо выражена симптоматика бактериальной инфекции нижних дыхательных путей. Повышение уровня специфических антител может отражать антигенную нагрузку из-за пролиферативного роста микроколоний Ps. aeruginosa. Взаимодействие специфических антител с антигеном Ps. aeruginosa может активировать комплемент с привлечением и активацией нейтрофилов. Высокореактивные образцы молекулярного О2, продуцируемого во время НАДФ-зависимых радикалов взрыва О2 этих клеток, может активировать гены Ps. aeruginosa, кодирующие продукцию альгината.
Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. Выраженное воспаление определяется уже у трети больных МВ грудного возраста. В ответ на воспаление стенки бронхов реагируют утолщением, изменяя геометрию, и увеличением числа гладкомышечных клеток бронхов, причем воспалительный процесс более выражен в периферических дыхательных путях. Как результат — более тяжелое, чем в крупных бронхах, изменение их геометрии. Толщина стенок бронхов на периферии у больных МВ, подвергнувшихся трансплантации, толще более чем в 3 раза, чем у курильщиков, оперированных по поводу новообразования легких. Утолщение стенки бронхов у больных МВ в конечной стадии болезни также выражено, как и у астматиков, умерших в астматическом статусе.
Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ индуцирует значительный выброс нейтрофилов, и в ответ на воспаление возрастает экспрессия про. воспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8. Транскрипция провоспалительных цитокинов, как недавно было показано, регулируется ядерным фактором NF-kB и AR1 — транскрипциогенным фактором белка активатора. Повышенная экспрессия этих цитокинов сопровождается уменьшением экспрессии IL-10 антивоспалительного цитокина [18]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтрофилов и их скопление в бронхолегочной системе. Дериваты этих гибнущих нейтрофилов — эластаза, протеаза, оксидазы и цитокины могут непосредственно разрушать легочные структуры, воздействуя на эластин и структурные белки. Кроме того, нейтрофильная эластаза — потенциальный стимулятор продукции IL-8 и бронхиального секрета. Клиническим проявлением порочного круга: инфекции, воспаления и повреждения тканей легких, является прогрессирующее снижение функциональных показателей дыхания [18].
Известно, что у 85–90 % больных МВ (по нашим данным, у 95,3 %) встречается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, которая проявляется в основном в нарушении ассимиляции жира и стеаторее той или иной степени. Нарушение стула встречается уже с первых дней жизни у 47,3 %, а к году — у 76,6 % больных МВ [19, 20].
В связи с этим среди больных МВ широко распространен дефицит жирорастворимых витаминов, β-каротина и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Нарушение всасывания липофильных антиоксидантов усугубляет системный оксидативный стресс, усиливает повреждение органов и тканей свободными радикалами, а также способствует чрезмерному воспалительному ответу. Оксидативный стресс и, как следствие, интенсивное перекисное окисление липидов могут усугублять недостаточность ПНЖК, что приводит к изменению мембранного состава клеток иммунной системы и нарушает их активность.
Доказано, что поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием базисного дефекта при МВ. Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, однако эти изменения только у 5–10 % больных приводят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения [3, 21]. Эхографические признаки изменения гепатобилиарной системы наблюдались нами у 92 % больных МВ. Желчнокаменная болезнь отмечалась у 1,9 % пациентов, причем частота холелитиаза не зависела от пола, но нарастала с увеличением возраста пациентов. Так до 6 лет желчнокаменная болезнь не встречалась ни у одного ребенка, в возрасте от 7 до 14 лет — у 2,33 %, старше 15 лет — у 4,08 %. Из 423 детей, больных МВ, у 32 (7,5 %), по данным комплексного клинико.функционального обследования, был выявлен билиарный цирроз печени, с развитием синдрома портальной гипертензии у 54 %. Средний возраст установления диагноза цирроз печени по всей группе составил 8,5 лет (от 3 лет 3 мес. до 14 лет 7 мес.). Возраст развития синдрома портальной гипертензии колебался от 4 лет 1 мес. до 14 лет 6 мес. Цирроз печени осложнился печеночной недостаточностью у 3 наблюдаемых больных.
Диагноз МВ, как известно, базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно сочетания любых 2 из этих 4 признаков для постановки диагноза МВ [22].
Важность ранней диагностики МВ связана со следующими факторами:
- раннее начало адекватной терапии улучшает течение и прогноз заболевания, что позволяет избежать развития необратимых бронхолегочных поражений;
- своевременная коррекция нарушений ЖКТ предупреждает развитие гипотрофии;
- правильный ранний диагноз MB позволяет избежать ненужных, обременительных, дорогостоящих диагностических и терапевтических мероприятий;
- своевременное вовлечение родителей в лечебно-реабилитационный процесс существенно влияет на качество жизни больных МВ;
- своевременное решение проблемы пренатальной диагностики в перспективных и информативных семьях способствует, т. н. первичной профилактике МВ, уменьшая количество новых больных с этим серьезным заболеванием.
В настоящее время в РФ массовый скрининг на МВ по ряду причин не проводится, поэтому диагностика МВ осуществляется в т. н. группах поиска или риска [2, 13, 23].
Лечение больных МВ следует проводить в специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет. Оно не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников.
Базисом лечения больных МВ являются кинезитерапия, муколитики, антибиотики, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы.
Важную роль в комплексной терапии играют микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, позволяющие скорректировать имеющийся у больных МВ синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус [20].
Панкреатические ферменты применяются во время еды — либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема (перед едой и между 1-м и 2-м блюдами). Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой мини. / микросферы (Креон 10 000 и Креон 25 000, "Solvay pharma", Германия), можно вскрывать и принимать с небольшим количеством пищи [2, 19].
Диета больных МВ по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме. Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120–150 % от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35–45 % всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15 % — белком, 45–50 % — углеводамиЭтот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок [19, 20].
До настоящего времени нет методов, предупреждающих развитие цирроза печени у больных МВ. Длительное (> 3 мес.) применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в высоких дозах, начатое в Российском центре МВ с 1994 г. у больных МВ с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени с синдромом портальной гипертензии и без (с цитолизом и без) дает хорошие результаты. Около 30 % больных МВ из различных регионов России и 80 % детей из Москвы получают УДХК, чаще Урсосан ("PRO.MED.CD. Hraha a.s.", Чехия), в дозе 15–30 мг / кг / сут. постоянно в комплексе базисной терапии МВ (длительность непрерывной терапии у некоторых детей превышает 6 лет) [11, 19].
Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени целесообразны такие методы лечения, как эндоскопическое склерозирование или лигирование, трансюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование, с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России возможно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров. Операции портосистемного шунтирования, несмотря на их эффективность в предотвращении гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны из-за высокого риска развития печеночной недостаточности [3, 21, 24]. При развитии синдрома гиперспленизма альтернативой может быть проведение частичной спленэктомии [24–26].
Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95 % больных МВ является бронхолегочная патология, в борьбе с которой очень важна антибиотикотерапия.
Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 3 мес.
Определенные надежды на более успешную борьбу с Ps. aeruginosa появились при длительном назначении субтерапевтических доз макролидов, подавляющих продукцию алгината, а также разрушающих биофильм, защищающий микроколонии Ps. aeruginosa [13, 27–29]. Результаты проведенных нами клинических наблюдений и специальных исследований показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволяет рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [27].
Наши многолетние клинико-функциональные наблюдения за больными, получающими Пульмозим (Дорназа.альфа, "Ф.Хоффманн.Ля Рош Лтд", Швейцария), доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных эпизодов (на 29 %), уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весо.ростового индекса на 7 %, улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3 % соответственно, при их ежегодном естественном снижении на 4–6 % в контрольной группе. На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и Ps. aeruginosa [2, 3, 13].
Одним из важных и малозатратных компонентов терапии при МВ является кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты. Чаще других используются перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью "флаттера", "корнета" и "ПЕП-маски" [30].
В Москве соответствующим приказом "Об обеспечении лекарственными средствами детей, больных муковисцидозом, и их реабилитации в условиях детских городских поликлиник" была введена в действие программа по реабилитации и лекарственному обеспечению больных МВ. На основании этого приказа 110 больных г. Москвы получают по бесплатным рецептам жизненно необходимые лекарственные препараты — антибиотики, муколитики, микросферические ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины.
Дети находятся на активном диспансерном наблюдении — 4 раза в год проводятся плановые осмотры больных по протоколу.
Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия (Серетид, Пульмикорт), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды.
МВ явился одним из первых заболеваний, в отношении которого начались разработки по генной терапии. К проблемам, связанным с генотерапией, относятся низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных, так и системных воспалительных реакций [5, 31].
Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии, заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР (рисунок). В настоящее время исследуются ряд веществ — аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1.го типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2.го типа) и др. [32].
В последнее 10.летие достигнут колоссальный успех в области генетических исследований МВ. Это очень важно не только в перспективе его генной терапии, но и возможности первичной профилактики, т. е. предупреждения рождения больного MB в перспективных и информативных семьях, что в настоящее время может быть гарантировано практически в 100 % случаев. Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Томске, Уфе. Кроме того, безусловно, ДНК.обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм MB, определении характера течения болезни и, наконец, возможности новых этиопатогенетических подходов к ее лечению [2, 5, 13].
Литература
- Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология 2001; 3: 61–64.
- Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): Метод. рекомендации / Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. М.: Медпрактика; 2001.
- Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic fibrosis. London: Arnold, a member of the Hodder Headline Group; 2000.
- Kerem B., Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis. Eur. J. Hum. Genet. 1996; 4: 65–73.
- Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно.генетические основы патогенеза муковисцидоза. СПб.: Интермедика; 2002.
- Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut 2003; suppl. 2: 1131–1141.
- Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation. Trends Genet 1992; 8: 392–398.
- Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993; 73: 1252–1254.
- Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype.phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes. Am. J. Med. Genet. 2002; 111: 88–89.
10. 10. Cystic fibrosis genotype.phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1308.
11. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2002.
12. Smith J.J., Travis S.M., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria of abnormal surface. Cell 1996; 85: 229–236.
13. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом. В кн. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. М.: Медпрактика; 2002; т. 1: 187–201.
14. Armstrong D.S., Grimwood K., Cardin J.B. et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 1197–1204.
15. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н. и др. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых. Пульмонология 2001; 3: 38–41.
16. Doering G., Knight R., Bellon G. Immunology of cystic fibrosis. J. Clin. Microbiol. 1994; 32: 1027–1030.
17. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand. 1982; 301: 33–54.
18. Nguyen T., Louie S.G., Beringer P.M. Gill M.A. Potential role of macrolide antibiotics in the management of CF lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8 (6): 521–528.
19. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно.кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М.; 2001.
20. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: European Consensus. J. Cystic Fibros. 2002; 1: 51–75.
21. Kelly D.A. Disease of the liver and biliary system in children. Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999. 141–156.
22. Rosenstein B.J., Zeitlin P.L. Cystic fibrosis. Lancet 1998; 351: 277–282.
23. Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза. Гастроэнтерология Санкт.Петербурга 2002; 4: 11–15.
24. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2002.
25. Louis D., Chazalette J.P. Cystic fibrosis and portal hypertension interest of partial splenectomy. Eur. J. Pediatr. Surg. 1993; 3: 22–24.
26. Thalhammer G.H., Eber E, Uranus E, et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism. Arch. Dis. Childh. 2003; 88: 143–146.
27. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология 2001; 3: 41–45.
28. Bowler S. Clinical trial azithromycin in CF. Pediatric Pulmonology 2000; 520: 376.
29. Equi A., Balfour.Lynn I.M., Bush A. et al. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randimised, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002; 360: 979–983.
30. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом: Автореф. дис. … д.ра мед. наук. М.; 2001.
31. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W. et al. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and in mouse nasal mucosa in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 3093–3098.
32. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease.Pediatr. Pulmonol. 2002; 34: 232–236.
